Тимозин инструкция по применению цена отзывы аналоги цена

Рефнот — инструкция по применению

Синонимы, аналоги

Статьи

Регистрационный номер

ЛСР-002477/09

Торговое наименование препарата

Рефнот®

Международное непатентованное наименование

Фактор некроза опухолей-тимозин альфа-1 рекомбинантный

Лекарственная форма

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения

Состав

Один флакон содержит:

Активное вещество: Фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный — 100 000 ЕД.

Вспомогательные вещества: маннит (маннитол), натрия хлорид, натрия фосфат дигидрат (натрия фосфат однозамещенный 2-водный), натрия фосфат додекагидрат (натрия фосфат двузамещенный 12-водный).

Описание

Препарат представляет собой рыхлую или пористую массу белого цвета, гигроскопичен.

Фармакотерапевтическая группа

противоопухолевое средство

Код АТХ

L01XX

Фармакодинамика:

РЕФНОТ® обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухолей α (ФНО) человека, однако РЕФНОТ® имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО.

Механизм противоопухолевого действия РЕФНОТа® in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:

— непосредственное воздействие белка фактор некроза опухолей-тимозин альфа 1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или арест клеточного цикла (цитостатическогое действие). В случае последнего события клетка становится более дифференцированной и экспрессирует ряд антигенов;

— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ®-активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к «геморрагическому» некрозу опухолей;

— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;

— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.

Комбинации РЕФНОТа® с α₂— или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. РЕФНОТ® усиливает противирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100-1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).

РЕФНОТ® увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д, цитозара, доксорубицина, против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать РЕФНОТ как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

РЕФНОТ® не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки, и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противоопухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Показания:

Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.

В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к фактору некроза опухолей-тимозин альфа 1 рекомбинантный или любому другому составному компоненту препарата.

Беременность и период кормления грудью.

Способ применения и дозы:

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата составляет 200 000 ЕД. Вводят препарат подкожно в день химиотерапии (за 30 минут) и в течение 4-х дней после химиотерапии 1 раз в сутки.

В качестве иммуномодулятора при меланоме в диссеминированной стадии заболевания препарат Рефнот® вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) или в дозе 400 000 ЕД 1 раз в сутки, 3 раза в неделю (через день) в течение 2-4 недель до химиотерапии.

Возможно введение препарата подкожно в дозе 400 000 ЕД в одно или несколько мест, места проведения инъекций рекомендуется чередовать. При применении без последующей химиотерапии препарат Рефнот® вводится подкожно в дозе 100 000 ЕД 1 раз в день, пять раз в неделю (затем 2 дня перерыв) в течение 4 недель. При отсутствии прогрессирования болезни введение препарата может быть продолжено.

Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Побочные эффекты:

Отмечается индивидуальная чувствительность к препарату.

У некоторых пациентов РЕФНОТ® вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1-2 °С, озноб.

Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

Форма выпуска/дозировка:

Лиофилизат для приготовления раствора для подкожного введения, 100 тыс. ЕД.

Упаковка:

По 100 000 ЕД активного вещества на 1 флакон.

По 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата с инструкцией по применению помещают в пачку из картона или по 1, 5, 10 или 20 флаконов препарата в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте, при температуре 2-10 °С. Не замораживать.

Растворенный препарат хранению не подлежит.

Срок годности:

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска

По рецепту

Производитель

ООО «Рефнот-Фарм», 143422, Московская обл., Красногорский район, с. Петрово-Дальнее, «Биомед» им. Мечникова, Россия

Владелец регистрационного удостоверения/организация, принимающая претензии потребителей:

ООО «Рефнот-Фарм»

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Содержание

Действующее вещество

ATX

Фармакологическая группа

Лекарственная форма

Состав

Описание лекарственной формы

Показания

Противопоказания

Способ применения и дозы

Побочные действия

Форма выпуска

Условия отпуска из аптек

Условия хранения

Срок годности

Тимозин альфа 1 – эффективный иммуностимулятор широкого спектра и его место в современной терапии инфекционных и онкологических заболеваний

Реклама. Биологически активная добавка от «Рашн Пептаид» с пептидами семян фенхеля — Эндохелс. Способствует нормализации работы кишечника и послаблению.

Тимозин α1 (тимозин альфа 1, тимальфазин, Thymosin alpha 1, Tα1) представляет собой пептидный фрагмент, полученный из протимозина альфа, белка, который у человека кодируется геном PTMA. Тимозин α1 был первым из пептидов, содержащихся в 5-ой фракции тимозина, выделенного из тимусной ткани теленка, который удалось полностью секвенировать в 1976 году, а затем и синтезировать. Определяемая концентрация тимозина α1 также обнаруживается в сыворотке крови здоровых людей (~1 нг/мл). В отличие от β-тимозинов, тимозин α1 продуцируется из более длинного предшественника – протимозина α, состоящего из 113 аминокислот, и представляет собой последовательность из 28 аминокислот:

Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

N-концевой остаток пептида, серин, ацетилирован. Пептид не гликозилирован, имеет молекулярную массу 3108 Da и характеризуется высокой кислотностью.

Главной особенностью тимозинов является их способность участвовать в регуляции, дифференцировке и функционировании тимус-зависимых лимфоцитов (Т-клеток, Т-лимфоцитов). Тимозин α1 может индуцировать дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, ингибировать апоптоз Т-лимфоцитов и стимулировать иммунную систему к дифференцировке Т-хелперов 1. Тимозин α1 является основным компонентом 5-той фракции тимозина, и считается ответственным за активность этого препарата в восстановлении иммунной функции у животных, лишенных вилочковой железы. Известно, что он усиливает клеточный иммунитет у людей, а также у подопытных животных. Последнее позволяет считать тимозин α1 перспективным препаратом для усиления иммунного ответа при лечении различных заболеваний.

В настоящее время тимозин α1 одобрен в качестве иммуномодулятора более чем в 37 странах мира, включая Россию, для лечения гепатита В и С, а также используется для усиления иммунного ответа в терапии вирусных инфекций, иммунодефицитах, ВИЧ/СПИД и злокачественных новообразований. Наиболее часто применяют тимозин α1 для лечения хронического гепатита В и в качестве адъюванта вакцин. Так, клинические исследования показывают, что он может быть полезен при муковисцидозе, септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, перитоните, острой цитомегаловирусной инфекции, туберкулезе, остром респираторном синдроме и легочных инфекциях, при хроническом гепатите B и при состояниях иммунодефицита. Кроме того, изучена возможность использования тимозина α1 в лечении рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы, в комбинации с традиционной химиотерапией. Такой подход называют иммунной противораковой терапией и в настоящее время считают одним из наиболее прогрессивных методов лечения.

Механизм действия тимозина α1 в качестве иммуностимулятора все еще не полностью исследован, однако имеющиеся данные позволяют утверждать, что одним из путей активации иммунного ответа является способствование апоптозу регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров, Тreg), которые подавляют иммунный ответ. Их ингибирующее действие помогает снизить наносимый воспалением вред. Увеличение процента регуляторных Т-клеток является часть механизма самозащиты от серьезных воспалительных реакций, но, при этом, также может вызвать вторичное иммунное ингибирование. Соответственно, снижение доли регуляторных Т-клеток в популяции Т-лимфоцитов способствует более мощному иммунному ответу. Одной из проблем является поддерживание Т-клеток на должном уровне, сохраняя баланс про- и противовоспалительных реакций.

Введение тимозина α1 стабилизирует колебания процентного содержания регуляторных Т-клеток и концентрации цитокинов. При подавленном иммунитете организма, тимозин α1 может ингибировать высвобождение противовоспалительных цитокинов и стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов. В то же время, тимозин α1 подавляет увеличение концентрации регуляторных Т-клеток, которые является важным фактором, вызывающим иммуносупрессию. В различных исследованиях in vitro было показано, что содержание клеток CD4+, CD8+ и CD3+ увеличивается. Также показано, что тимозин α1 увеличивает выработку IFN-g, IL-2, IL-3 и экспрессию рецептора IL-2 после активации митогенами или антигенами, повышает активность NK-клеток, увеличивает выработку ингибирующего миграцию фактора (MIF) и ответ антител на Т-клеточные антигены. Также обнаружено, что тимозин α1 препятствует индуцированному дексаметазоном апоптозу тимоцитов in vitro. В опытах in vivo введение тимозина α1 животным с иммуносупрессией, вызванной в результате химиотерапии, опухолевой нагрузки или облучения, показало, что пептид защищает от цитотоксического повреждения костного мозга, прогрессирования опухоли и оппортунистических инфекций, тем самым увеличивая время выживания и количество выживших. Многие эффекты тимозина α1 in vitro и in vivo интерпретируются как влияние либо на дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в тимоциты, либо на активацию тимоцитов в Т-клетки. Также показано, что in vitro данный препарат усиливает экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR), включая TLR2 и TLR9, в дендритных клетках мышей и человека, а также активирует каскады реакций NF-kB и JNK/P38/AP1. Активация дендритных клеток обеспечивает еще один возможный путь, объясняющий иммуномодулирующее и противовирусное действие тималфазина.

Кроме того, показано, что тимозин α1 восстанавливает моноцитарную экспрессию лейкоцитарного антигена человека (HLA-DR или mHLA-DR). Ключевым преимуществом использования тимозина α1 в клинике является его признанная биологическая безопасность с высокой переносимостью in vivo без побочных эффектов в широком диапазоне дозировок. О случаях преднамеренной или случайной передозировки у людей не известно. Токсикологические исследования на животных показали отсутствие побочных реакций в однократных дозах до 20 мг/кг и в повторных дозах до 6 мг/кг/сутки в течение 13 недель (высшие изученные дозы). Высшая однократная доза, проверенная на животных, равняется 800-кратной клинической дозе. Отсутствие токсичности наблюдалось во время клинических испытаний у более чем 900 пациентов, которые получали тимозин α1, что резко контрастирует с большинством других модификаторов биологического отклика, таких как α-интерферон (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2), чьи значительные побочные эффекты и токсичность вызывают проблемы у большинства пациентов. Период полураспада тимозина α1 составляет около 2 часов. У пациентов уже через сутки после введения показатели плазмы крови возвращаются к исходному уровню. Большая часть (до 60 %) тимозина α1 выводится с мочой. При многократном введении кумуляция препарата не обнаружена. Эти данные показывают, что применение тимозина α1 хорошо вписывается в контекст иммуномодулирующей терапии, поскольку он способен поддерживать иммунный гомеостаз без токсичного воздействия.

Только за период с 2002 по 2018 года на различных стадиях завершения находится не менее 23 клинических исследований тимозина α1 с вовлечением нескольких тысяч пациентов; его изучению просвещено около 3 тыс. научных публикаций.

Некоторое представление о широте спектра биоактивности тимозина α1 дает нижеприведенный перечень, в основе которого лежат как экспериментальные данные, так и результаты обсчета потенциальных мишеней данного препарата при различных заболеваниях: рак (колоректальный, легкого, груди, мочевого пузыря, простаты, щитовидной железы, желудка, лейкемия, менингеальное новообразование, аденокарцинома пищевода, лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома, нейробластома); аутоиммунные реакции (энцефаломиелит, аутоиммунный / рассеянный склероз, болезнь Крона; язвенный колит, системный склероз, ревматоидный артрит, красная волчанка, миастения Гравис, склеродермия, волчаночный нефрит, вторичный гиперпаратиреоз, диабет), ряд заболеваний легких, старческие заболевания и инфекционные болезни, а также около 45-ти других тяжелых состояний. Помимо этого, есть данные по применению тимозина α1 в случаях тяжелого сепсиса и для профилактики инвазивных инфекций у пациентов с трансплантированным костным мозгом. Для наглядности, важнейшие области применимости тимозина α1 представлены на схеме ниже:

Из множества проведенных исследований по биоактивности тимозина α1, рассмотрим наиболее практически значимые результаты клинических испытаний в соответствии с типами заболеваний. Поскольку к настоящему времени проведено огромное количество исследований, ниже представлены результаты метаанализа.

Инфекционные заболевания.

Хронический гепатит B (CHB) по-прежнему является серьезной клинической проблемой из-за его чрезвычайной распространённости (более 260 млн. человек) и неблагоприятных последствий (цирроз печени, декомпенсация печени и гепатоцеллюлярная карцинома – ГЦК). Основная цель лечения CHB состоит в том, чтобы навсегда подавить репликацию вируса и уменьшить воспаление печени, замедляя или предотвращая декомпенсацию, развитие цирроза и прочие фатальные последствия.

Клинические испытания по оценки безопасности и эффективность тимозина α1 проводились для лечения пациентов с CHB. Тимозин α1 был испытан в качестве препарата для монотерапии или в сочетание с современными доступными лекарственными средствами, в том числе IFN-α и нуклеозидными аналогами. В целом, тимозин α1 приводил к частоте ремиссии заболевания от 26 до 41 % при подкожном введении в течение 6–12 месяцев в дозе 1,6 мг два раза в неделю на выборке из 56 пациентов. По данным метаанализа, включавшего два исследования на двух группах пациентов (353 и 199 человек, причем показатели групп были сопоставимы на исходном уровне), показано значительное увеличение вирусологического ответа после терапии тимозином α1 в конце лечения, через 6 и 12 месяцев после лечения: 0,56, 1,67 и 2,67, соответственно. Сообщается, что через 6 месяцев наблюдения при использовании тимозина α1 наблюдалось значительно большее подавление репликации вируса (OR = 3,71, 95 % Cl: 2,05, 6,71, где OR – отношение шансов, Cl – доверительный интервал относительного риска), и нормализировался уровень аланин-трансаминазы (OR = 3,12, 95 % Cl: 1,74, 5,62) по сравнению с пациентами, получавшими только IFN-α. Сразу после окончания лечения не было различий между двумя группами по вирусологическому или биологическому ответу. Однако пациенты, получавшие тимозин α1, значительно чаще демонстрировали полный ответ через 6 месяцев в конце периода наблюдения (OR = 2,69, 95 % Cl: 1,47, 4,91) по сравнению с получавшими IFN-α. Единственным неблагоприятным явлением, о котором сообщалось при введении тимозина α1, был дискомфорт в месте инъекции. В другом метаанализе, включавшем 583 гепатит B-положительных пациентов (HBeAg), сравнивали эффект монотерапии ламивудином с комбинированной терапией ламивудином плюс тимозин α1. Выявлено статистически значимое превосходство комбинированной терапии в сравнении с монотерапией ламивудином. Также, были проведены другие исследования по сочетанию тимозина α1 со стандартными методами лечения CHB (IFN-α и нуклеозидными аналогами). Во всех случаях тимозин α1 способствовал повышению эффективности стандартных методов лечения без увеличения их токсичности. На основе этих данных, Азиатско-Тихоокеанской ассоциацией по изучению печени тимозин α1 был выбран в качестве варианта терапии CHB.

Хронический гепатит С является глобальной проблемой здравоохранения (распространенность > 185 млн. человек). Как и гепатит В, хронический гепатит С (CHC) вызывает развитие цирроза и ГЦК.

Метаанализ ряда исследований по оценки активности тимозина α1 для лечения CHC в сочетании с IFN-α показал, что тимозин α1 в сочетании с IFN-α более эффективен по сравнению с одним IFN-α. Несмотря на такие многообещающие результаты, добавление тимозина α1 в курс повторного лечения CHC-пациентов (выборка 552 человек), не отвечающих на терапию препаратами pegIFN альфа-2a или 2b плюс рибавирин, не привело к увеличению вирусологического ответа. Однако была выдвинута гипотеза, что тимозин α1 может играть вторичную терапевтическую роль в качестве адъюванта в профилактике рецидивов у пациентов, достигающих вирусологического ответа во время терапии.

Сепсис. Тяжелый сепсис связан с высоким уровнем смертности – около 30 %. В США тяжелый сепсис поражает > 750 тыс. человек ежегодно. Кроме того, из-за появления бактерий, устойчивых к карбапенемам, и недоступности эффективных антибиотиков для лечения этого состояния, существует высокая потребность в новом методе лечения. Основными причинами, которые играют решающую роль в смертельном исходе этого заболевания, считаются иммунологические расстройства и системный воспалительный ответ, а не инфекция как таковая, что является обоснованием для использования иммуномодулирующих агентов, таких как тимозин α1.

Результаты масштабного исследования, проведенного в Китае (361 пациент в состоянии тяжелого сепсиса), показали, что среди пациентов, получавших подкожно тимозин α1 в дозировке 1,6 мг дважды в день в течение 5 дней, и затем ежедневно в течение дополнительных 2 дней, на 28 день после начала лечения смертность составила 26,0 % против 35,0 % в контрольной группе, получавшей 1 мл физиологического раствора подкожно с тем же графиком. Относительный риск смерти в группе получавших тимозин α1 составил 0,74 по сравнению с контрольной группой. В другом крупном клиническом исследовании тимозин α1 применялся в комбинации с ингибитором протеазы (342 пациента с тяжелым сепсисом). Рассматривалась 28-дневная и 90-дневная смертность, и показатели были значительно лучше в группе, получавшей тимозин α1 по сравнению с контролем (25,1 против 38,3 % и 37,1 против 52,1 %, соответственно). Метаанализ эффективности иммуномодулирующей терапии на основе тимозина α1 при тяжелом сепсисе, обобщающий 12 контролируемых клинических испытаний на 1480 пациентах, 751 из которых получали тимозин α1, показал значительно более низкую смертность независимо от ее причин в группе пациентов, получавших тимозин α1 (усреднённый коэффициент риска 0,68).

Хроническая обструктивная болезнь легких. В клинических испытаниях на 108 пожилых ХОБЛ-пациентов стационара показано снижение заболеваемости вторичной инфекцией и сокращение пребывание в стационаре для группы пациентов, получавших лечение тимозином α1. Побочных явлений не наблюдалось. В другом исследовании 80 пациентов с ХОБЛ получали 10 доз тимозина α1 или стандартную терапию. Через 3 и 6 месяцев после лечения количество пациентов с обострением симптомов был значительно ниже в группе, получавшей лечение тимозином α1.

Острая недостаточность дыхательной системы – опасное для жизни состояние со смертность до 40 %. В исследовании на 46 пациентах с трансплантированными почками смертность была значительно ниже в группе, получавшей тимозин α1, чем в контрольной (21,9 против 50 %).

Тимозин α1 как вакцинный адъювант (усилитель вакцины).

В рамках нормального процесса старения происходит постепенное снижение выработки гормонов и функционировании тимуса, что может способствовать снижению иммунитета. Установлено, что тимозин α1 является агонистом TLR9. TLR представляют собой семейство белков, которые опосредуют врожденный иммунитет; стимуляция агонистом одного или нескольких TLR может усилить адаптивный иммунный ответ, что критично для гуморального иммунитета. Тимозин α1 вызывает активацию и стимуляцию сигнальных путей, которые инициируют продуцирование иммуно-связанных цитокинов, а также влияет на Т-клетки, что подробнее описано в части, посвященной механизму действия препарата.

В исследованиях по эффективности вакцинации на фоне введения тимозина α1 объектом сравнения была моновалентная вакцина против гриппа H1N1 с адъювантом MF59. Ответ на высокую дозу тимозина α1 являлся статистически значимым и был замечен раньше, чем при использовании MF59, и поддерживался на 42 день после вакцинации. Переносимость такой комбинации была отличной.

ВИЧ/СПИД. Поскольку иммунные реакции играют важную роль в профилактике заражения ВИЧ-инфекцией человека, считается, что индукция сильного иммунного ответа, особенно ответа Т-киллеров (CTL) против ВИЧ-1 может иметь большое значение для предотвращения возникновения приобретенного синдрома иммунодефицита (СПИД). В исследовании, где применялась комбинация тимозина α1, зидовудина и IFN-α показано, что такая терапия ведет к значительному увеличению числа и активности зрелых Т-клеток CD4+ и снижению титра ВИЧ. Еще одно интересное исследование касалось безопасности и эффективности тимозина α1 в сочетании с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) для стимуляции восстановления иммунитета. Результаты показали, что тимозин α1 хорошо переносится и может значительно повышать уровень Т-рецепторных эксцизионных колец (sjTREC). Последний является важным критерием иммунологического мониторинга. Длительное терапевтическое применение тимозина α1 при ВИЧ всё ещё находится на стадии исследований.

Онкологические заболевания. Первые клинические исследования были выполнены в конце 90-ых годов на пациентах с меланомой и немелкоклеточным раком легких, и показали положительный эффект при лечении комбинацией тимозина α1 с дакарбазином в сочетании с IL-2 или с IFN-α у пациентов с метастатической меланомой. Исследование на 20 субъектах с неоперабельной метастатической меланомой III или IV стадии, показало хорошую переносимость препарата, увеличенное среднее время выживания и среднее время до прогрессирования, с общим уровнем ответа у 50 % и 15 % пациентов в течение более 3 лет. Исследование также показало, что сочетание тимозина α1 с IFN-α привело к значительной защите от дакарбазин-индуцированного снижения активности NK-клеток и количества Т-клеток CD4+. Этот результат достоверно подтвердился и на выборке из 488 пациентов с метастатической меланомой. Другие экспериментальные исследования показали, что добавление тимозина α1 совместно с IFN-α к химиотерапии цисплатином/этопозидом или ифосфамидом у пациентов с немелкоклеточным раком легких привело к улучшению иммунных параметров и реакции на терапию. Токсичность химиотерапии также значительно снизилась, уменьшился процент субъектов с миелосупрессией III или IV стадии (0 против 50 % в контроле). Использование при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК) тимозина α1 совместно с транскатетерной артериальной химиоэмболизацией привело к статистически значимому увеличению выживаемости (82 против 41 %) и значительному увеличению иммунного ответа (цитотоксические Т-клетки и NK-клетки) на выборках от 12 до 57 человек. Как показывают многолетние исследования и клиническая практика, тимозин α1, в сочетании со стандартной терапией, влияет на множество типов рака. Воздействие тимозина α1 на ГЦК, немелкоклеточный рак легкого и меланому подтверждает то, что препарат является полезным агентом для лечения этих заболеваний. Также, in vivo и in vitro исследования выявили связь с раком молочной железы, предполагающую потенциальное улучшение ответа в сочетании с химиотерапией. Исследование in vitro на клетках рака груди продемонстрировали способность тимозина α1 индуцировать апоптоз посредством активации митохондриального апоптотического каскада и PTEN (фосфатаза и гомолог тензина), который обеспечивает ингибирование сигнального пути PI3K/Akt/mTOR. Подчеркивается, что лечение тимозином α1 усиливает иммунные реакции в мононуклеарных клетках периферической крови, также препарат может восстанавливать ослабленный опухолью или химио-/радиотерапией иммунный надзор, ускоряя дифференцировку Т-клеток и повышая активность естественных клеток-киллеров, экспрессию антигена класса I главного комплекса гистосовместимости (MHC class I) и ассоциированных с опухолью антигенов на клетках-мишенях. Продемонстрировано, что тимозин α1 усиливает цитотоксичность iNKT-клеток (небольшая популяция T-клеток, экспрессирующих инвариантный рецептор Vα24-Jα18 T-клеток со значительным потенциалом для противоопухолевой терапии) против рака толстой кишки за счет усиления экспрессии CD1d. Тимозин α1 также предложен в качестве эффективного адъюванта для вакцинотерапии дендритных клеток при лечении гематологических злокачественных новообразований, таких как острый лимфобластный лейкоз, благодаря промотированию фенотипического и функционального созревания дендритных клеток, обладающих способностью индуцировать противоопухолевый иммунитет к лейкозным клеткам.

В целом, инновационные открытия в лечении рака обусловлены мощным синергизмом тимозина α1 и химиотерапии, в основе которого лежит двойное действие препарата как на эффекторные клетки, так и на опухолевые клетки.

В настоящее время тимозин α1 выпускается под торговым названием ZADAXIN (thymalfasin) в виде лиофилизата, содержащего 1.6 мг химически синтезированного тимозина α1, идентичного человеческому, 50 мг маннитола и снабжается натриево-фосфатным буфером для доведения раствора до pH 6.8. Препарат предназначен для подкожного введения и предписывается для монотерапии или в комбинации с интерфероном для лечения хронического гепатита B и С, а также в качестве адъюванта при вакцинации против гриппа и гепатита B. Рекомендованная дозировка составляет 1.6 мг (900 µg/m²) дважды в неделю на протяжении от 6 до 12 месяцев. Пациентам с массой тела до 40 кг рекомендована дозировка 40 µg/kg. Побочные эффекты редки редкими и незначительны: дискомфорт в месте инъекции, редкие случаи эритемы, преходящей атрофии мышц, полиартралгии в сочетании с отеком рук и сыпью.

Появление новых лекарств и биологических продуктов часто означает разработку новых вариантов лечения. «Переориентация» уже известных лекарств путем выявления возможности неизвестного ранее применения существующего лекарственного средства на других клеточных мишенях или заболеваниях позволяет уменьшить время, затраты и риск за счет сокращения или устранения нескольких этапов доклинических и клинических испытаний, необходимых для обнаружения и разработки лекарственного средства de novo. В связи с этим, несмотря на свою почти 50-летнюю известность, тимозин α1 все еще является объектом повышенного интереса в качестве потенциального лекарственного препарата с низкой токсичностью для терапии широкого спектра заболеваний.

Thymosin alpha 1 (3 mg)

Тимозины

TB-500 – вездесущий заживляющий пептид

https://russianpeptide.com/timozin-beta-4-i-ego-aktin-svyazyivayushhiy-domen-stimulyatsiya-rosta-volos/

Тимозин альфа инструкция по применению

РЕФНОТ ® (Refnot)

Действующее вещество:

Содержание

Фармакологическая группа

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Состав и форма выпуска

во флаконах по 100000 ЕД; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов, или по 1, 5, 10 или 20 флаконов в контурной ячейковой упаковке или в кассетной контурной упаковке; в пачке картонной 1 упаковка.

Описание лекарственной формы

Препарат представляет собой рыхлую или пористую массу белого цвета, гигроскопичен.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика

Препарат РЕФНОТ ® обладает прямым противоопухолевым действием in vitro и in vivo на различных линиях опухолевых клеток. По спектру цитотоксического и цитостатического действия на опухолевые клетки препарат соответствует фактору некроза опухоли α ( ФНО ) человека, однако препарат РЕФНОТ ® имеет более чем в 100 раз меньшую общую токсичность, чем ФНО .

Механизм противоопухолевого действия препарата РЕФНОТ ® in vivo включает несколько путей, которыми препарат уничтожает опухоль или останавливает ее рост:

— непосредственное воздействие фактора некроза опухолей-тимозин альфа-1 (ФНО-Т) на опухолевую клетку-мишень через соответствующие рецепторы на ее поверхности, в результате чего происходит апоптоз клетки (цитотоксическое действие) или остановка клеточного цикла (цитостатическое действие);

— каскад химических реакций, включающий активацию коагуляционной системы крови и местных воспалительных реакций, обусловленных РЕФНОТ ® -активированными клетками эндотелия и лимфоцитами и ведущий к геморрагическому некрозу опухолей;

— блокирование ангиогенеза, приводящее к уменьшению прорастания новыми сосудами быстрорастущей опухоли и, как следствие, к снижению кровоснабжения вплоть до некроза центра опухоли;

— воздействие клеток иммунной системы, цитотоксичность которых оказалась тесно связана с наличием молекул ФНО-Т на их поверхности или процесс созревания/активации этих клеток связан с ответом на ФНО-Т.

Комбинации РЕФНОТ ® с α₂— или γ-интерферонами обладают синергическим цитотоксическим эффектом. РЕФНОТ ® усиливает противирусную активность рекомбинантного интерферона гамма в 100–1000 раз (против вируса везикулярного стоматита).

РЕФНОТ ® увеличивает эффективность химиопрепаратов: актиномицина Д, цитарабина, доксорубицина против опухолевых клеток слабо чувствительных к ним, ликвидируя эту резистентность. Это позволяет рассматривать РЕФНОТ ® как модификатор противоопухолевого действия химических цитостатиков в случаях множественной лекарственной устойчивости опухолевых клеток.

РЕФНОТ ® не оказывает цитотоксического действия на нормальные клетки и в высоких концентрациях in vitro стимулирует пролиферацию клеток селезенки и лимфатических узлов. Усиливает продукцию антител на Т-зависимые антигены, оказывает стимулирующее влияние на цитотоксическое действие естественных киллерных клеток противопухолевых клеток, оказывает стимулирующее влияние на фагоцитоз, усиливает экспрессию антигенов ГКГС I класса Н-2К, CD-4 и CD-8, являясь фактором дифференцировки Т-хелперов и Т-киллеров.

Показания препарата РЕФНОТ ®

Рак молочной железы в комплексной терапии с химиопрепаратами.

Противопоказания

повышенная чувствительность к ФНО-Т или любому другому компоненту препарата;

беременность и период кормления гpyдью.

Побочные действия

Отмечается индивидуальная гиперчувствительность к препарату. У некоторых пациентов РЕФНОТ ® вызывает кратковременное (до нескольких часов) повышение температуры на 1–2 °C, озноб.

Побочные эффекты снимаются дополнительным приемом индометацина или ибупрофена, которые не влияют на цитотоксическое действие препарата.

Способ применения и дозы

Для лечения рака молочной железы в комбинации с химиотерапией средняя суточная доза препарата составляет 200000 ЕД . Вводят препарат п/к в день химиотерапии (за 30 мин) и в течение 4 дней после химиотерапии 1 раз в сутки.

Непосредственно перед применением содержимое флакона растворяют в 1 мл воды для инъекций.

Условия отпуска из аптек

Условия хранения препарата РЕФНОТ ®

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата РЕФНОТ ®

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Тимозин альфа 1 – иммуностимулятор широкого спектра

Семаглутид в терапии сахарного диабета 2-го типа

Меланотан 2 ­– «лекарство для Барби» или средство от рака?

Тимозин альфа 1 – эффективный иммуностимулятор широкого спектра и его место в современной терапии инфекционных и онкологических заболеваний

Тимозин α1 (тимозин альфа 1, тимальфазин, Thymosin alpha 1, Tα1) представляет собой пептидный фрагмент, полученный из протимозина альфа, белка, который у человека кодируется геном PTMA. Тимозин α1 был первым из пептидов, содержащихся в 5-ой фракции тимозина, выделенного из тимусной ткани теленка, который удалось полностью секвенировать в 1976 году, а затем и синтезировать. Определяемая концентрация тимозина α1 также обнаруживается в сыворотке крови здоровых людей (

Читать еще:  Чем миома отличается от кисты

1 нг/мл). В отличие от β-тимозинов, тимозин α1 продуцируется из более длинного предшественника – протимозина α, состоящего из 113 аминокислот, и представляет собой последовательность из 28 аминокислот:

Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH

N-концевой остаток пептида, серин, ацетилирован. Пептид не гликозилирован, имеет молекулярную массу 3108 Da и характеризуется высокой кислотностью.

Главной особенностью тимозинов является их способность участвовать в регуляции, дифференцировке и функционировании тимус-зависимых лимфоцитов (Т-клеток, Т-лимфоцитов). Тимозин α1 может индуцировать дифференцировку и созревание Т-лимфоцитов, ингибировать апоптоз Т-лимфоцитов и стимулировать иммунную систему к дифференцировке Т-хелперов 1. Тимозин α1 является основным компонентом 5-той фракции тимозина, и считается ответственным за активность этого препарата в восстановлении иммунной функции у животных, лишенных вилочковой железы. Известно, что он усиливает клеточный иммунитет у людей, а также у подопытных животных. Последнее позволяет считать тимозин α1 перспективным препаратом для усиления иммунного ответа при лечении различных заболеваний.

В настоящее время тимозин α1 одобрен в качестве иммуномодулятора более чем в 37 странах мира, включая Россию, для лечения гепатита В и С, а также используется для усиления иммунного ответа в терапии вирусных инфекций, иммунодефицитах, ВИЧ/СПИД и злокачественных новообразований. Наиболее часто применяют тимозин α1 для лечения хронического гепатита В и в качестве адъюванта вакцин. Так, клинические исследования показывают, что он может быть полезен при муковисцидозе, септическом шоке, остром респираторном дистресс-синдроме, перитоните, острой цитомегаловирусной инфекции, туберкулезе, остром респираторном синдроме и легочных инфекциях, при хроническом гепатите B и при состояниях иммунодефицита. Кроме того, изучена возможность использования тимозина α1 в лечении рака, например, гепатоцеллюлярной карциномы, в комбинации с традиционной химиотерапией. Такой подход называют иммунной противораковой терапией и в настоящее время считают одним из наиболее прогрессивных методов лечения.

Механизм действия тимозина α1 в качестве иммуностимулятора все еще не полностью исследован, однако имеющиеся данные позволяют утверждать, что одним из путей активации иммунного ответа является способствование апоптозу регуляторных Т-клеток (Т-супрессоров, Тreg), которые подавляют иммунный ответ. Их ингибирующее действие помогает снизить наносимый воспалением вред. Увеличение процента регуляторных Т-клеток является часть механизма самозащиты от серьезных воспалительных реакций, но, при этом, также может вызвать вторичное иммунное ингибирование. Соответственно, снижение доли регуляторных Т-клеток в популяции Т-лимфоцитов способствует более мощному иммунному ответу. Одной из проблем является поддерживание Т-клеток на должном уровне, сохраняя баланс про- и противовоспалительных реакций.

Введение тимозина α1 стабилизирует колебания процентного содержания регуляторных Т-клеток и концентрации цитокинов. При подавленном иммунитете организма, тимозин α1 может ингибировать высвобождение противовоспалительных цитокинов и стимулировать высвобождение провоспалительных цитокинов. В то же время, тимозин α1 подавляет увеличение концентрации регуляторных Т-клеток, которые является важным фактором, вызывающим иммуносупрессию. В различных исследованиях in vitro было показано, что содержание клеток CD4+, CD8+ и CD3+ увеличивается. Также показано, что тимозин α1 увеличивает выработку IFN-g, IL-2, IL-3 и экспрессию рецептора IL-2 после активации митогенами или антигенами, повышает активность NK-клеток, увеличивает выработку ингибирующего миграцию фактора (MIF) и ответ антител на Т-клеточные антигены. Также обнаружено, что тимозин α1 препятствует индуцированному дексаметазоном апоптозу тимоцитов in vitro. В опытах in vivo введение тимозина α1 животным с иммуносупрессией, вызванной в результате химиотерапии, опухолевой нагрузки или облучения, показало, что пептид защищает от цитотоксического повреждения костного мозга, прогрессирования опухоли и оппортунистических инфекций, тем самым увеличивая время выживания и количество выживших. Многие эффекты тимозина α1 in vitro и in vivo интерпретируются как влияние либо на дифференцировку плюрипотентных стволовых клеток в тимоциты, либо на активацию тимоцитов в Т-клетки. Также показано, что in vitro данный препарат усиливает экспрессию Toll-подобных рецепторов (TLR), включая TLR2 и TLR9, в дендритных клетках мышей и человека, а также активирует каскады реакций NF-kB и JNK/P38/AP1. Активация дендритных клеток обеспечивает еще один возможный путь, объясняющий иммуномодулирующее и противовирусное действие тималфазина.

Читать еще:  Иммунотерапия при меланоме

Кроме того, показано, что тимозин α1 восстанавливает моноцитарную экспрессию лейкоцитарного антигена человека (HLA-DR или mHLA-DR). Ключевым преимуществом использования тимозина α1 в клинике является его признанная биологическая безопасность с высокой переносимостью in vivo без побочных эффектов в широком диапазоне дозировок. О случаях преднамеренной или случайной передозировки у людей не известно. Токсикологические исследования на животных показали отсутствие побочных реакций в однократных дозах до 20 мг/кг и в повторных дозах до 6 мг/кг/сутки в течение 13 недель (высшие изученные дозы). Высшая однократная доза, проверенная на животных, равняется 800-кратной клинической дозе. Отсутствие токсичности наблюдалось во время клинических испытаний у более чем 900 пациентов, которые получали тимозин α1, что резко контрастирует с большинством других модификаторов биологического отклика, таких как α-интерферон (IFN-α) и интерлейкин-2 (IL-2), чьи значительные побочные эффекты и токсичность вызывают проблемы у большинства пациентов. Период полураспада тимозина α1 составляет около 2 часов. У пациентов уже через сутки после введения показатели плазмы крови возвращаются к исходному уровню. Большая часть (до 60 %) тимозина α1 выводится с мочой. При многократном введении кумуляция препарата не обнаружена. Эти данные показывают, что применение тимозина α1 хорошо вписывается в контекст иммуномодулирующей терапии, поскольку он способен поддерживать иммунный гомеостаз без токсичного воздействия.

Только за период с 2002 по 2018 года на различных стадиях завершения находится не менее 23 клинических исследований тимозина α1 с вовлечением нескольких тысяч пациентов; его изучению просвещено около 3 тыс. научных публикаций.

Некоторое представление о широте спектра биоактивности тимозина α1 дает нижеприведенный перечень, в основе которого лежат как экспериментальные данные, так и результаты обсчета потенциальных мишеней данного препарата при различных заболеваниях: рак (колоректальный, легкого, гpyди, мочевого пузыря, простаты, щитовидной железы, желудка, лейкемия, менингеальное новообразование, аденокарцинома пищевода, лимфома, гепатоцеллюлярная карцинома, нейробластома); аутоиммунные реакции (энцефаломиелит, аутоиммунный / рассеянный склероз, болезнь Крона; язвенный колит, системный склероз, ревматоидный артрит, красная волчанка, миастения Гравис, склеродермия, волчаночный нефрит, вторичный гиперпаратиреоз, диабет), ряд заболеваний легких, старческие заболевания и инфекционные болезни, а также около 45-ти других тяжелых состояний. Помимо этого, есть данные по применению тимозина α1 в случаях тяжелого сепсиса и для профилактики инвазивных инфекций у пациентов с трaнcплантированным костным мозгом. Для наглядности, важнейшие области применимости тимозина α1 представлены на схеме ниже:

ТИМОЗИН-АЛЬФА(THYMOSINE-ALFA)

Мега реатим (Меgа rеаthym), Тимактид (Thymactid).

Состав и форма выпуска

Рекомбинантный тимозин-альфа. Сухое вещество для инъекций (в 1 амп. — 0,1 г). Низкомолекулярные пептиды и белки, включая тимозин-альфа1. Таблетки для рассасывания (0,25 мг).

Фармакологическое действие

Иммуномодулятор. Содержит комплекс полипетидов и белков, включая тимозин-альфа1 получаемый из тимуса телят, ягнят и тюленей. Тимозин-альфа1 и другие низкомолекулярные пептиды, входящие в состав препарата, связываются с рецепторами клеток тимуса, что приводит к индукции пролиферации и дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов в зрелые иммунокомпетентные клетки, к нормализации взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, к активизации фагоцитарной функции нейтрофильных гранулоцитов и к стимуляции мегакариоцитарного ростка кроветворения.

С целью иммуномодуляции для лечения заболеваний и состояний, сопровождающихся клиническими признаками иммунной недостаточности и/или снижением количества и нарушением функциональной активности Т-лимфоцитов (в составе комплексной терапии): инфекционные заболевания различной этиологии, сепсис, токсико-септические состояния, послеоперационные инфекции, туберкулез легких, пневмония, хронический бронхит.

Гнойно-воспалительные процессы челюстно-лицевой области, инфекции мочепoлoвoй системы (включая осложненную форму гонореи) и др., период реконвалесценции после тяжелых инфекционных заболеваний. С целью иммуномодуляции и стимуляции кроветворения: состояние после радиационного облучения.

Читать еще:  Советы для профилактики цирроза печени

Применение

Препарат следует держать во рту (под языком или за щекой) до полного рассасывания — обычно в течение 15-30 мин. Взрослым назначают по 0,25 мг (1 таб) 1 р/сут с интервалами в 4 сут, на курс — 5-7 таб.

При необходимости проводят повторные курсы лечения с перерывами в 1 -2 мес. После применения препарата не рекомендуется прием пищи и жидкости в течение 1 -1,5 ч.

Побочное действие

АР — кожная сыпь, зуд, крапивница.

Противопоказания

Беременность при наличии резус-конфликта.

Взаимодействие с другими лекарствами

Следует избегать одновременного применения тималина, Т-активина, тимогена или тимоптина, имеющих один и тот же механизм действия.

Тимозин альфа инструкция по применению

Фармакотерапевтическая группа L03AX49 — иммуностимуляторы

Основная Фармакологическое действие: иммуномодулирующее действие; молекулярный механизм действия тимозина альфа не выяснен полностью; действие препарата основано на воздействии на маркеры и функциональную активность лимфоцитов, наблюдается как in vivo, так и in vitro; препарат индуцирует маркеры дифференциации зрелых Т-клеток в лимфоцитах и ​​постдиференцийну активность в индукции лимфокинов и рецепторов лимфокинов на лимфоцитах периферической крови (PBL) усиливает функцию Т-клеток, увеличивая эффективность созревания Т-клеток и их способность продуцировать цитокины, интерферон-гамма (ИФН-g), интерлейкин-2 (ИЛ-2) и интерлейкин-3 (ИЛ-3) после активации митогенами или а /г (Антиген) и регулирует и увеличивает экспрессию высокоаффинного рецептора ИЛ-2 (ИЛ-2Р), увеличивает активность естественных киллерных клеток и усиливает ответ а /т (антитело) на Т-клеточнозависимая а /г (Антиген), у больных, которые были серопозитивными по наличию поверхностного а /г (Антиген) ВГВ (вирусный гепатит В) в течение не менее 6 месяцев с повышенным уровнем сывороточной АЛТ (Аланинаминотрaнcфераза) терапия тирозином альфа может вызвать вирусную ремиссию и нормализацию сывороточных аминотрaнcфераз; терапия препаратом приводит к потере HBsAg в некоторых чувствительных больных.

ПОКАЗАНИЯ: лечение хр. (Хронический) ВГВ (вирусный гепатит В) у пациентов старше 18 лет с компенсированной болезнью печени и репликацией вируса ВГВ (вирусный гепатит В) (ДНК HBV-серопозитивных) в составе комбинированной терапии с интерфероном для лечения хр. (Хронический) ВГС (вирусный гепатит С).

Способ применения и дозы: при ВГВ (вирусный гепатит В) — можно применять как монотерапию так и в сочетании с интерфероном; вводится п /к (подкожное введение) по 1,6 мг (900 мкг/м2) дважды в неделю, с 3-4-дневными промежутками между инъекциями; терапия длиться от 6 до 12 месяцев без перерывов, для пациентов с массой тела менее 40 кг — 40 мкг /кг, при ВГС (вирусный гепатит С) рекомендуется при использовании в составе комбинированной терапии с интерфероном — 1,6 мг (900 мкг/м2) п /к (подкожное введение), 2 раза в неделю в течение 12 месяцев, для пациентов с массой тела менее 40 кг — по 40 мкг /кг препарат нельзя применять в /м (внутримышечно) или в /в (введение).

Побочное действие при применении ЛС: не обнаружено.

Противопоказания к применению ЛС: гиперчувствительность к препарату в анамнезе принудительная иммуносупрессия (например, при трaнcплантации), если потенциальная польза терапии четко преобладает потенциальный риск от ее применения, дети в возрасте до 18 лет

Формы выпуска ЛС: порошок для приготовления р-на для инъекций по 1,6 мг.

Визаемодия с другими лекарственными средствами

Взаимодействие не выявлено.

Особенности применения у женщин во время беременности и лактациии

Беременность Назначать только когда в нем есть четкая необходимость
Лактация : Не следует назначать.

Особенности применения у детей и пожилых людей

дети до 12 лет Противопоказан.
Лица пожилого и старческого возраста: Специальных предостережений нет Роздрукувати

Меры применения

Информация для врача: Р-нений тимозин должен быть использован немедленно.

Информация для пациента: Если назначено домашнее лечение, пациента обеспечить специальным контейнером для ликвидации использованных шприцев и игл. Сохранение тимозина в холодном месте при температуре от 2 до 8С (36 — 46 F).